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La CRT-D in rosa

Nelle donne con blocco di branca sinistro e con durata del QRS maggiore o uguale a 130 millisecondi la terapia di resincronizzazione cardiaca con defibrillatore è più efficace che negli uomini in termini di una maggiore riduzione delle mortalità e scompenso cardiaco. Sul JAMA Internal Medicine i risultati di una meta-analisi dei dati individuali dei pazienti di tre grandi trial.

Lo studio a firma di un gruppo di ricercatori del Center for devices and radiological health della Food and Drug Administration (FDA) statunitense richiama l’attenzione sulle differenze di genere in Cardiologia, ancora presenti nella sperimentazione clinica e conseguentemente nella pratica clinica quotidiana. I risultati dei trial clinici sulla valutazione di farmaci e device risentono infatti di un bias rilevante: cioè che le donne non sono adeguatamente rappresentate.

Questo bias è presente anche negli studi sulla terapia di resincronizzazione cardiaca che le linee-guida raccomandano ai pazienti con blocco di branca sinistra (left bundle branch block, LBBB) e durata del QRS superiore ai 150 millesecondi. Le linee-guida non fanno nessuna distinzione di genere poiché gli studi di meta-analisi sulle quali si basano mancano dei dati individuali dei pazienti. Tuttavia, nelle donne generalmente le dimensioni del cuore è maggiore e la durata del QRS è generalmente più piccola rispetto agli uomini e, inoltre, recenti studi suggeriscono una differenza di genere nella durata del QRS come criterio di inclusione adottato nella scelta dei pazienti con LBBB da sottoporre a CRT.

Per testare l’ipotesi se le donne con LBBB con una durata del QRS più breve abbiano un beneficio maggiore con la CRT-D rispetto agli uomini, i colleghi statunitensi hanno preso in esame i dati individuali dei pazienti raccolti in tre recenti grandi trial – MADIT-CRT, RAFT e REVERSE – che hanno confrontato la terapia di resincronizzazione cardiaca con defibrillatore (CRT-D) versus il solo defibrillatore cardiaco impiantabile (ICD).

Lo studio
In tutto sono stati raccolti i dati di 1820 pazienti dello studio MADIT-CRT, 1663 di pazienti arruolati nello studio RAFT senza un pacemaker, e 593 pazienti dello studio REVERSE. La maggior parte dei 4076 pazienti con scompenso cardiaco così collezionati erano in classe IIa secondo la classificazione NYHA. Solo il 22% era di sesso femminile (un dato che conferma la minore rappresentatività delle donne negli studi clinici).

Ad un’analisi aggiustata è emersa una differenza di genere significativa nelle donne con LBBB e un QRS compreso tra i 130 e 149 millisecondi. In questo sottogruppo è stato infatti calcolato una riduzione del 76% della mortalità o scompenso cardiaco (differenza assoluta tra CRT-D e ICD del 23%, HR = 0,24 [95% CI, 0,006-0,89], P=0,03) e una riduzione sempre del 76% della sola mortalità (differenza assoluta del 9%, HR, 0.85 [95% CI, 0,60-1,21], P=0,38). Al contrario nel corrispettivo sottogruppo di pazienti uomini, la CRT-D non ha effetti significativi sullo scompenso cardiaco e sulla mortalità (differenza assoluta 4%, HR: 0,85 [95% CI, 0,60-1,21]) né sulla sola mortalità (differenza assoluta 2%, HR: 0,86 [95% CI, 0,49-1,52]).

Le differenze di genere si annullano al di sopra e al di sotto di questo range della durata del QRS tra i 130 e 149 millisecondi: non beneficiano della CRT-D sia le donne sia gli uomini con LBBB e QRS inferiore a 130 millisecondi, mentre ne beneficiano in eguale misure le donne e gli uomini con LBBB e QRS maggiore di 150 millisecondi.

Conclusioni
Il risultato principale che emerge da questo studio è la conferma di una differenza di genere nell’efficacia della CRT-D nei pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro.

Le linee-guida danno un’indicazione di classe I alla CRT-D ai pazienti con LBBB e QRS di 150 millisecondi o più lungo e di classe IIa ai pazienti con LBBB e QRS tra 120 e 149 millisecondi, mentre questi risultati mostrano che le donne con LBBB e QRS tra 120 e 149 millisecondi con CRT-D hanno una riduzione del 76% della mortalità e scompenso cardiaco. “Molte di queste pazienti potrebbero beneficare delle CRT-D”, commentano gli autori sul JAMA Internal Medicine sottolineando l’importanza di comunicare i risultati del studio considerato che, nella pratica, vengono impiantati più dispositivi agli uomini nonostante nelle donne la curva di sopravvivenza all’impianto di dispositivo sia superiore.

“Il fatto che normalmente le donne abbiano un ventricolo più piccolo e un QRS più corto degli uomini fornisce una spiegazione anatomica e/o fisiologica di questi risultati, ma potrebbe aver contribuito anche il più alto tasso di cardiomiopatia non ischemica nelle donne”, spiegano gli autori. “Tuttavia, questo studio sottolinea l’importanza dell’analisi sesso specifica negli studi clinici dei device medici e il valore per la salute pubblica di combinare i dati individuali dei pazienti estratti dagli studi clinici e sottoposti alla FDA”.

L’editoriale di accompagnamento sul JAMA Internal Medicine considera che andrebbero soppesate le differenze di genere al momento del trattamento. In particolare, le donne con una più alta prevalenza di scompenso cardiaco con frazione di eiezione preservata, cardiomiopatia da stress, depressione post infarto del miocardio e disfunzione microvascolare coronarica. La differenza nell’uso e nell’efficacia dei device cardiaci è solo una parte del tutto. Le linee guida ricavate da dati di popolazione prevalentemente maschili, possono portate a una scorretta diagnosi e a un trattamento subottimale della malattia cardiovascolare nelle donne.

È quindi necessaria un’educazione alla ricerca e medicina di genere e una maggiore consapevolezza delle differenze di sesso e genere per garantire maggiore efficacia oltre che appropriatezza degli interventi.

Bibliografia
Zusterzeel R, Selzman KA, Sander WE, et al. Cardiac Resynchronization Therapy in WomenUS Food and Drug Administration Meta-analysis of Patient-Level. JAMA Intern Med. Published online June 23, 2014. doi:10.1001/jamainternmed.2014.2717

Bairey Merz CN, Regitz-Zagrosek V. The Case for Sex- and Gender-Specific Medicine. JAMA Intern Med. Published online June 23, 2014. doi:10.1001/jamainternmed.2014.320

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